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原花青素在防控分泌性腹瀉中的研究進展(上)
時間:2022年05月19日作者:本站
本文已于《中國畜牧雜志》2021年第57卷第04期刊載

徐靜 1,王幸 1,雷蕾 1,帥柯 1,2,楊漢博 1,2*

(1. 思來生物;2. 四川農業大學動物醫學院)
 

 

01|分泌性腹瀉發生的原因

分泌性腹瀉的發生原因主要分為感染性非感染性兩類,其中感染性因素包括細菌感染(如可產生腸毒素的產腸毒素大腸桿菌或霍亂弧菌等,具有侵襲性的志賀氏菌或沙門氏菌等)、輪狀病毒感染、寄生蟲感染(溶組織性阿米巴、隱孢子蟲);

非感染性因素包括藥物副作用(艾滋病、癌癥藥物性作用)、自身免疫性疾?。冃阅c炎、克羅恩?。?、先天性疾?。ㄎ⒔q毛包涵性疾病、家族性腹瀉)。分泌性腹瀉臨床癥狀主要表現為一般不發熱、稀水便、無明顯的白細胞增多,但伴有脫水、機體消瘦等癥狀,脫水甚者易死亡[5,20]。



 

02|分泌性腹瀉發生機制

分泌性腹瀉發生機制與細胞內介質(cAMP、cGMP、Ca2+)濃度升高而引起的水和電解質分泌增多、吸收受抑制有關。產腸毒素大腸桿菌(ETEC)、霍亂弧菌主要是通過升高細胞內 cAMP 或 cGMP 濃度引發分泌性腹瀉。ETEC 生長過程中可產生熱敏性腸毒和(或)耐熱性腸毒素,而霍亂弧菌生長過程中可產生霍亂毒素。

巧合的是,熱敏性腸毒素與霍亂毒素在空間結構上具有高度相似性,均為大分子蛋白,由A、B亞基組成,A亞基為毒性基團,B亞基為受體識別基團。首先,B亞基與腸上皮細胞神經節苷脂GM1受體識別并結合,經飽飲或其他作用進入細胞,并在內質網將 A、B亞基分離。然后,A亞基具有 ADP- 核糖基化轉移酶活性,催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)轉化成核糖基化腺嘌呤二核苷酸(ADP-R),ADP-R激活興奮性G蛋白(Gs α 蛋白)。



最后,腺苷酸環化酶被 Gs α 蛋白激活,并催化三磷酸腺苷(ATP)轉化為環磷酸腺苷(cAMP),cAMP 濃度大幅升高,引發蛋白激酶 A(PKA)破壞囊性纖維化跨膜調節傳導(CFTR)通道,使氯離子、水分大量外流進入腸腔,超過正常的吸收能力,即發生分泌性腹瀉 [21]。耐熱性腸毒素與熱敏性腸毒素、霍亂毒素有類似致瀉途徑,但不同的是,耐熱性腸毒素與腸上皮細胞神經節苷脂 GM1 受體結合后,激活的是腸上皮細胞的鳥苷酸環化酶,促使細胞漿中三磷酸鳥苷(cGMP)水平上升,最終引發分泌性腹瀉 [22]。

熱敏性腸毒素、霍亂毒素和耐熱性腸毒素引發的分泌性腹瀉常伴隨嚴重脫水,特別是熱敏性腸毒素和霍亂毒素是至今發現的最劇烈的致瀉毒素,動物發病后,若不及時救治,極容易出現脫水、機體消瘦,甚至死亡現象。

志賀氏菌、沙門氏菌主要是通過升高細胞內 Ca2+濃度引發分泌性腹瀉。

志賀氏菌或沙門氏菌侵襲進入腸上皮細胞后,刺激免疫細胞分泌 IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子,引起細胞內 Ca2+ 濃度升高,Ca2+ 濃度升高不僅會使鈣激活氯離子通道大量分泌氯離子,還會抑制鈉氫交換蛋白(NHE3),減少鈉離子吸收,最終電解質大量丟失,水分外流,發生分泌性腹瀉 [23]。



輪狀病毒也主要是通過升高細胞內 Ca2+ 濃度引發分泌性腹瀉
。

輪狀病毒進入細胞后,其非結構蛋白 4(NSP4)識別整合素 α1β2,并在腸神經作用下使 Ca2+ 濃度升高,Ca2+ 濃度升高除了使鈣激活氯離子通道大量分泌氯離子和抑制 NHE3 外,還會抑制鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白(SLC5A1),減少鈉離子吸收,最終,電解質和水分大量丟失,發生分泌性腹瀉 [24]。

另外,受到各種因素的刺激,腸道內源性腦啡肽酶、炎癥過程中產生的血管活性肽(VIP)和 5- 羥色胺(5-HT)、鈣 - 鈣調節蛋白、P- 物質等,也會間接使cAMP、cGMP 或 Ca2+ 的濃度升高,引發分泌性腹瀉。

例如,內源性腦啡肽(一種腸道內源性阿片肽,在小腸中有促吸收和抗分泌的作用)與腸道基膜δ受體結合,直接抑制腺苷酸環化酶的活性,但可被內源性的金屬蛋白酶—腦啡肽酶快速降解為亮-腦啡肽和蛋 - 腦啡肽,降解物失去促吸收和抗分泌作用,發生分泌性腹瀉 [25]。




03|斷奶仔豬腹瀉與分泌性腹瀉的關系

由于仔豬斷奶后胃腸道、免疫功能尚未發育健全,加之換料、轉群、應激等因素影響腸道完整性及其正常功能導致的腹瀉,即非感染性腹瀉 [26];更重要的是由于感染以 ETEC 為代表病原而發生的腹瀉,即感染性腹瀉。

ETEC 導致腹瀉的流程大致分為 2 個過程 第一步 ?  ETEC 的菌毛(黏附素)可識別腸上皮細胞受體,并黏附到腸上皮細胞上; 第二步 ?  ETEC 生長過程中產生腸毒素,特別是熱敏性腸毒素,會迅速引發分泌性腹瀉。

黏附素、內毒素和腸毒素被認為是 ETEC 致瀉三要素,黏附素本身并無毒性,主要是將菌毛與腸上皮細胞黏附,以便于增殖;內毒素在腸道發生損傷的情況下才能吸收入血,僅當超過肝臟的解毒能力時才誘發炎癥;而腸毒素則是直接作用腸道上皮細胞致瀉,且該作用劇烈 [27-28]。所以,斷奶仔豬的感染性腹瀉主要是分泌性腹瀉。




04|臨床上康分泌性腹瀉藥物現狀

目前,人醫或獸醫上已使用的治療分泌性腹瀉藥物有洛哌丁胺、奧太曲、吩噻嗪、氯丙嗪、格列本脲、口服補液鹽(ORS)、消旋卡多曲等。其中,洛哌丁胺、ORS、消旋卡多曲應用最廣。原花青素則是 FDA 批準用于抗分泌腹瀉的新藥 [17,25]。

洛哌丁胺主要通過抑制腸道運動、延長吸收時間來作用;奧太曲主要通過抑制促分泌素(如VIP 和5-HT)的釋放對神經內分泌瘤發揮作用;吩噻嗪和氯丙嗪主要通過抑制鈣 - 鈣調節蛋白,從而抑制激素刺激的 cAMP效應;格列本脲能作用于氯離子通道,減少分泌。

這幾類藥物在分泌性腹瀉的不同治療方案中均有價值,但存在副作用大、毒性大的風險,在適應癥、適應人群等方面上均有較大限制。

ORS能有效補充機體損失的水和電解質治療脫水,是臨床上最重要的輔助治療手段,可降低腹瀉死亡率約70%,但它并不能減少體液的流失、大便量或不能縮短病程。

消旋卡多曲是通過抑制腦啡肽酶活性來提高腸道腦啡肽活性,進而降低腸道隱窩細胞內 cAMP、Ca2+ 在腸道黏膜的濃度,減少水、電解質的分泌,同時增加水、電解質的吸收,可減少體液的流失或縮短病程,與洛哌丁胺、奧太曲等藥物相比,具有效果確切、安全性高的特點,但其原料生產成本很高。原花青素來源于植物,經提取、分離、富集而成,成本更低、安全性更高。



 



 

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